在《追忆似水年华》中，当小玛德莱娜蛋糕触及“我”的上腭，关于童年的回忆蓦地从时间深处浮起。作家深情地评论：“……久远的往事了无陈迹，唯有气味和滋味虽说更脆弱却更有生命力……坚强不屈地支撑起回忆的巨厦。”这是一个嗅觉的故事（我们对美食的赏鉴，大部也拜嗅觉所赐，想想感冒鼻塞时食而无味的感受就可明了这一点了），也是一个记忆的故事。文学家凭敏锐的直觉发现了嗅觉的神秘殿堂。

       几乎与普鲁斯特同时，斯瓦德梅克（Hendrik Zwaardemaker）和贺宁（Hans Henning）等人正沿着林奈的分类学轨迹，试图将所有气味分解成若干基本组分，类似于色觉里的三原色概念；更早一些，在欧洲大陆的另一头，巴甫洛夫和他那些著名的狗，尝试了对记忆的最初解析。限于时间和篇幅，今天的故事，仅限于嗅觉，让记忆留到将来吧。

       近一个世纪过去了，虽有艾克塞尔（Richard Axel）与芭克（Linda Buck）荣膺诺贝尔桂冠，生物学家不过刚迈入嗅觉殿堂的门槛。可即便如此，我们已经看到一个嗅觉无处不在的世界。单细胞的细菌能通过化学感受器趋利避害，如果你愿意把这看作嗅觉的原始形态；雄蛾会直扑雌性“气味”的源头，不管那真是佳偶还是人类的诱捕；大马哈鱼千里徊游，追寻印在气味里的对童年故乡的记忆；香奈儿或毕扬日进斗金，只因人的鼻子消费着对香气的痴迷。

       王阳明“你未看此花时，此花与汝心同归于寂”之论，亦有其道理。我们所闻所见，总须客观与主观的共同作用。要从电磁波里看出七彩，从小分子上嗅到芬芳，神经系统须有将外部信息转化为内部状态的能力。

       神经元是神经系统的基本单位，它们如果接受到特定信号，膜电位会发生变化，这种变化既可以沿一个神经元的突起传播，又可以跨神经元经突触传递。神经元以一定规则相互连接，形成了神经网络。嗅觉研究的基本问题，是神经网络如何将外在的小分子“翻译”成神经元的活动信号，再经层层整合，将有用信息提取出来，形成抽象的“嗅觉”，指导动物的行为。

       由于嗅觉的效应涉及心理活动，人类自己当然是不错的研究对象。无奈如果要深入了解，生物研究往往具有破坏性，得把动物拆开来细看。因此近期如火如荼的嗅觉研究大量利用了各种模式生物，而小鼠和果蝇因为技术成熟、积累较多，尤为其中翘楚。

       由“心外之物”向“心内之物”的第一步转变，发生在嗅觉细胞的细胞膜上。这一转变时长不逾秒，在空间上，也不过跨了几纳米厚的脂双层。

       在这层膜上到底发生了什么，使得小分子能诱发嗅觉细胞的兴奋？二十世纪九十年代初，已经知道在小鼠鼻腔表皮，有能对气味分子作出响应的神经末梢。当时“受体”的概念对于生物学家而言已不陌生，受体好比细胞装的探测器，通常是嵌在细胞膜中的蛋白质，胞外部分可以和特定的小分子（称作配体）结合，而结合后受体能够发生形态变化，或者引起无机离子跨膜流动，或者在细胞内引发一系列化学反应，从而改变细胞的状态。人们自然会期待，神经末梢上有某种受体能识别气味分子，但是如何去寻找鉴定？

       正是前文提到的艾克塞尔和芭克，采取了大胆而又聪明的策略。他们做了三个假设：嗅上皮细胞表达嗅觉受体；因为气味分子多种多样，嗅觉受体也应该有较大的多态性；嗅觉受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。于是他们设计了针对GPCR序列的引物，从嗅上皮细胞的表达文库里扩增到一些片段，并以酶切多态性为判据，最先克隆到了可能为嗅觉受体的一些序列。回头来看，他们的第三个假设有些冒险，因为后来又发现小鼠有非GPCR家族的嗅觉受体，而果蝇的嗅觉受体根本就不属于GPCR家族。但是从另一方面讲，随着技术进步，新基因克隆对经验性猜测的依赖度降低了，嗅觉受体之被克隆，最终至多是时间问题。

       第一次被克隆的嗅觉受体有18种，他们估计总共有二三百种。果蝇的嗅觉受体少一些，现在确定了六十二种。想想决定我们色觉的视蛋白只有三种，这些数目实在令人咋舌。可二三百还是一个低估的数字。随着小鼠基因组测序完成，以及序列搜索工具的发展，我们不必一个一个地去做实验克隆嗅觉受体了。经预测，小鼠有约一千三百种嗅觉受体，其中约20%是假基因（即DNA序列上和嗅觉受体相似，但不能产生完整的蛋白序列，因此无功能，一般认为假基因是功能基因退化的产物）。小鼠总基因数小于三万，因此它们用超过3%的基因来装备鼻腔这个“弹丸之地”，突显嗅觉受体多态性之重要。有意思的是，人的嗅觉受体总数也挺多，约有一千，但是其中六百左右是假基因，即我们有功能的嗅觉受体不到小鼠的一半。一般认为灵长类发展出三色视觉后，嗅觉能力逐渐退化，嗅觉受体数目的差异正好支持这一点。进化上来看，“色香味俱全”或许真是一件浪费的事情，往往做好一个就够了。

       这么多受体挤在细胞表面岂不乱套？非也，每个小鼠或果蝇的嗅细胞表达且只表达一种受体（少数细胞中是两种）。只有较简单的线虫是例外，它的部分感觉神经元，同时表达多种受体，可能是还没进化到“社会分工”时代，也可能有它“精简设备”，几个探头合用一条电缆。

       经过与受体结合，外在小分子的身份就被编码成一组神经元的发放模式。通常来讲，受体与配体的相互作用有非常强的特异性，比如存在于心肌细胞上的肾上腺素受体，遇到肾上腺素能使心肌收缩加强，遇到乙酰胆碱却无动于衷。如果存在这种特异性，我们应该预计，带有“乙醇受体”的神经元若兴奋，我们或能闻醇酒而知雅意；带有“氨气受体”的神经元一兴奋，有人便不免要掩面而遁了。

       问题在于，如果是这样一一对应，小鼠能辨别的气味种类近千，果蝇就只能辨出六十几种。气味对于果蝇而言，是非常重要的信息，大自然得从数以万计的小分子中，颇费苦心地给它挑出这六十人名单。虽然有了这个大名单，果蝇没准凑合能在香蕉上混日子，可是谁能保证它飞到桔子上以后，面对新的气味不会手足无措？以前发现的体内受体，通常有别的细胞给它量身定做配体，可是嗅觉受体直面瞬息万变的外部环境，显然没有这种好福气。

       嗅觉受体有它们自己的策略。卡尔森（John Carlson）组的研究人员发现了一种果蝇突变体，它的ab3A神经元不再表达自己对应的受体。利用这一系统，他们把所有果蝇嗅觉受体表达到空ab3A神经元中，这样该神经元就获得了新探头，对其施以各种小分子，便可直接记录到神经元发放情况，是为该受体的响应谱。他们发现每种受体都能响应类别迥异的多种分子，而每一种分子也能触发多种（有时几乎是所有的）受体。由此可见，嗅觉受体对气味分子的编码不是一对一式的，而是组合式的。即使假设每种受体只有开与关两种状态，不考虑信号强度，一对一的编码空间只有60，而组合编码空间达到260，即约1018，无疑大大得到了扩展。

       生物学里总有例外。在组合编码的主流之外，还知道一对一的两个例子。有一对受体只共同介导对CO2的响应，而不理会其他任何分子，有趣的是在蚊子中也发现了有同样特性的受体，看来探测环境的CO2浓度至少是昆虫永恒的任务。另一例则更好理解，有一组受体专认性外激素，在识别配偶过程中非常关键，果蝇也知道“无后为大”呀。

       气味分子触发了嗅觉受体，不过是万里长征第一步。信号在向中枢传递过程中，还要受到加工整合。小鼠嗅细胞在鼻腔表皮，果蝇的在触角上，两者的受体分子又属不同家族，乍看真是毫无共性。孰知在神经网络结构上，两者的嗅觉初级处理系统都分为三层，极为类似，可见造物之工。

       第一层就是嗅觉细胞。第二三层位于小鼠的嗅球和果蝇的触角叶（Antennal lobe）中，其中第三层是通向高级中枢的输出层，在小鼠为僧帽细胞（Mitral cell），在果蝇为投射细胞（Projection neuron），第三层的输入端和第一层的输出端在第二层碰头，形成一个个小球（glomeruli），小球内和小球间还有中间神经元形成层内联系。

       表达同一种嗅觉受体的神经元，在第一层中可能分散分布，但在第二层中，必定汇集到一个（果蝇）或两个（小鼠）小球里。对于特定的受体，对应小球的位置是固定的，没有个体差异。同样，特定小球又对应于第三层中的特定输出神经元。相当于每种受体都有直达中枢的专线，其间在第二层停顿一下，相互交换信息，然后接着不受干扰地上行。

       既然距离如此遥远的物种都发展了相似的系统，第二层中的运算必然有利于信息处理。由于第二层细胞种类多，至今了解得不像一三层清楚。中间神经元是抑制性的，所以曾有人类比视觉中的旁抑制效应，认为第二层能提高对比度，于是提出“赢家通吃”模型。比如假设氨气可以激活十种嗅细胞，但经过第二层的相互抑制，最后只有活性最强的嗅细胞对应的第三层细胞，才会发放。于是获得的信息质量比较高。可是这种假设，一来回到一对一编码的困境，二来也与实验不符。威尔逊（Rachel Wilson）等人在活体果蝇中监测嗅细胞和对应投射细胞的响应谱，就发现投射细胞能响应更多的气味分子，显然与“赢家通吃”假说的推论相反。

       劳伦特（Gilles Laurent）等人提出另一种模型：从第一层开始兴奋，到第三层输出稳定的信号，有一个几百毫秒的间隔。第二层旁抑制的存在，的确使第三层达到稳定状态以后“赢家通吃”，但在达到稳定的过程当中，类似的气味能够被更好地区别开来。于是他们推测嗅觉分辨率最高的时刻，不在第三层发放稳定以后，而是第三层仍在动态变化的某一时刻。在蝗虫中的测量与他们的推论吻合。而小鼠的行为实验也发现，它们在分辨气味时，总是很快就做出决定；即使延长闻味的时间，正确率也不会上升。 “季文子三思而后行”，孔子说何必呢，两次就够了。现在看来，如果处理的问题逼近神经系统的极限，延长“思考”的时间或许真的效果有限。

       纵向的分层可能会提取有用信息，而横向对信号的分类也在同时展开。前文提到果蝇的性外激素受体，它们就享有专用通道，不受其他嗅觉信号的干扰。而在更高级的中枢发现，编码水果香味的信号投射到一个区域，编码性外激素的投射到另一块，泾渭分明，于“食色”二性已经区别得相当清楚了。

       在果蝇的嗅觉系统中，唯有负责性外激素的部分呈现明显的两性差异。有意思的是，如果通过实验手段，仅仅将雌蝇的该部分雄性化，雌蝇竟会出现雄性特有的求偶行为。对小鼠的了解略模糊一些，但也知道它们有专门的性外激素受体，雄鼠如果缺失这一受体，示爱时立即不辨雄雌，而这一效应，很可能是由一条独立于其它嗅觉部分的神经通路介导的。想象中，性取向这种复杂问题由高级中枢决定似乎更合理。可是在多大程度上脑子由鼻子牵着走呢？这还是个悬而未决的问题。

       以上种种，是嗅觉与其他感觉发生交互关系之前的故事。我们从嗅觉出发的上溯之旅，要暂时告一段落。而空气中的小分子激起的涟漪，终将汇入我们的意识流，以一种尚未明了的方式，牵出更多的思绪。也许你坚持读到最后，终于打了一个哈欠，但愿并不是文章使你无聊，而是你的四百个古老基因，帮你探测到了意识之外的某种慵懒的气息。

高小井