当你在人员拥挤的场所（比如中午12点新生物楼的电梯）听见有人开始打喷嚏，你也许会想是什么东西让他这样，也许是一般的过敏，也许是普通感冒，也许是现在闻之色变的甲型流感。可是还没有等你想明白，你体内的免疫军团已经开始动员。如果这个让他打喷嚏的病原体恰好是你之前遇到过的，那么你体内的获得性免疫（Adaptive Immunity）就迅速动员起来，T细胞、B细胞等“精确制导武器”数量剧增，抗体、细胞因子等各种体液因子的分泌量增加，吞噬细胞、自然杀伤细胞等直接执行消灭病原物质任务的作战单位也开始集结，于是在很短的时间内，入侵的微生物就被消灭或者失去致病性。这是你的获得性免疫发挥作用的结果，其动作之快让你丝毫感觉不到你被感染过。

可是，入侵者也许是你的获得性免疫系统没有见过的，这时免疫机能的另一种识别机制——固有免疫（Innate Immunity）将发挥作用。固有免疫的使命是区分“病原物质”与“非病原物质”，因为构成细菌、病毒的分子中总有它们特有，而人等哺乳动物没有的，这些分子就构成“病原相关分子模式”（Pathogen-associated Molecular Pattern, PAMP）。吞噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞的细胞膜上有识别这些病原物质标志的受体——模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR）。于是这些从来不曾在你体内出现过的病原体被搜查出来，免疫细胞接下来做两件事，一件是引发炎症反应，把这些入侵者团团围住，消灭它们；另一件是联络获得性免疫系统，增强免疫反应，用一些分子把它们特异性的标记出来，以免刀剑无情，棍棒无眼，伤及无辜，殃及池鱼，同时把它们的特征记录在案，以备它们卷土重来时，机体可以迅速反应把它们识别出来。

尽管不能面面俱到，我们的免疫系统基本上就是就是按照故事描述的那样工作的。

人们对免疫的认识经历漫长的历程。免疫，在中国，最早见于18世纪《免疫类方》一书，当时的意思是免除疫病的危害，古人并不知道不同的疾病是由不同的病原物质引起的，所以那些引起大规模流行和死亡疾病被笼统称为“疫”，《说文解字》指出：“疫者，民皆病也。”免疫的英文名（Immunity）起源于拉丁语immunitas和immunis，意思是免除（某种法律责任或义务）。该词可以上溯到古罗马时代，在中世纪天主教语汇中，它特指使个人的生命和财产免受邪恶的控制。古人缺乏对于瘟疫本质的认识，可是细心的人还是观察到一些人在瘟疫流行时生存下来，即使瘟疫再度流行这些幸存者也能免受其害，或者患病的症状较轻。而大瘟疫流行往往是在长期和平安宁之后才发生的，经过神话的渲染，古人把瘟疫看成神对人的最终审判，幸存的人仿佛因为虔诚和洁净而得到神的宽恕。这种宗教神话与巫术给出的免疫本质仅仅是安慰人们受伤的心灵，而对“免除疫病”没有丝毫作用。

最初的探索，不外乎从外因和内因入手。有人认为星象引起疾病，有人认为坏空气引起疾病，有人认为患病的种子存在于血液中，经过不同时间的发酵后成熟引起疾病。如此种种，今天的人看来幼稚几近荒诞，可是古人的尝试仍然是值得尊敬的，毕竟万事开头难，谁又能保证几百年后的人们看我们不会像我们现在看古人呢？古人发现将病人与其他人隔离开是阻止瘟疫流行的办法。中国人最先发明人痘接种术预防天花，一般认为，后来该技术经中东，再通过当时英国驻土耳其大使蒙塔古夫人传入英国。1721-1722年期间，英国天花大流行期间，皇家学会主持并进行了一系列人体试验以评估人痘接种预防天花的效果及安全性。不过，人痘接种毕竟没有普及开来。1796-1798年，詹纳证明牛痘接种产生了天花免疫力。西方学者为了纪念詹纳的功绩，将詹纳的免疫学实践作为免疫学的开端。

可是詹纳深受经验主义熏陶，没有对牛痘接种预防天花提出任何解释。免疫学的初期围绕疫苗的制备，细菌学的奠基人法国的巴斯德制备出减毒的鸡霍乱菌株，他称之为“疫苗”，这一名词沿用至今。巴斯德提出耗竭理论，认为体内具有特异性营养物质适宜病原菌生长，该营养物质有限，一旦消耗光，病原菌就无法生长；而减毒的病原菌消耗了这些物质，自然感染的病菌就无法在二次感染时繁殖。在抗毒素血清、吞噬细胞被发现以前，巴斯德的理论影响了很多早期的免疫学研究者。随着医学实践的进步，体液免疫、细胞免疫的概念被提出，形成了各执一词的学派，更多的免疫反应参与者，如补体等也被发现。总体说来，20世纪50年代以前，免疫被看成是机体消灭入侵致病物质的保护机能，机体与病原体之间进行着你死我活的斗争。在这样观点下，人们的主要精力在研究起到非常重要的抵抗作用的抗体上，换句话说，抗体在这段期间一直是免疫学理论研究的重点。

转折出现在第二次世界大战后，战争给人类带来了巨大的灾难，也给临床医学实践提供了巨大的舞台，尽管具有职业操守的医生并不希望这样。大量的器官移植遭遇的免疫排斥现象越来越突出，免疫学理论因为这一时期梅达沃（Medawar）及其同事用实验方法人工诱导了免疫耐受（Immune Tolerance）[1]而发生了巨大变化。免疫学的基本问题成为“动物有机体如何识别免疫学意义上的自己与非己”，免疫学的核心概念变成了“免疫识别”。

梅达沃最初进行移植研究，不过并没有引起免疫学界的足够关注，然而他对孪生牛犊的研究却使他迅速成名。1948年，梅达沃试图用孪生子之间皮肤移植的办法来鉴别同卵双生和异卵双生的牛犊，按照当时个体的免疫特征从合子的形成就出现的假设，异卵双生牛犊会对相互移植的皮肤产生排斥，而同卵双生的则不会；结果出乎意料，所有试验的牛犊都能接受孪生同胞的移植皮肤而不出现排斥。尽管不可能在出生前判断牛犊到底是同卵还是异卵孪生，可是孪生牛犊的性别有时会不同，这样的牛犊一定是异卵的。梅达沃查阅文献发现，由于所有的孪生牛犊共有一个胎盘，出生前它们的血液和造血细胞会相互传输，因此不论是同卵双生，还是异卵双生，其血型是一样的。这个意外的发现启示梅达沃设计试验证明，动物在生命早期通过接触异源性性物质产生自身耐受。1953年，梅达沃和他的同事将一种品系黑鼠的脾细胞植入另一种品系的白鼠的胚胎内，子代的白鼠成熟后被移植了黑鼠的皮肤，结果正如他们预料的，黑鼠的皮肤可以长期存活而不被排斥。这是首次人工诱导免疫耐受现象。梅达沃的工作推进了人们对免疫学意义上自己与非己的认识。在我看来，在形成免疫系统的过程中在体内存在的物质都会被当成自己。当然，眼睛中的某些组织是例外，我们可能听说过某人一只眼睛受损被摘除后，另一只眼往往保不住，因为眼睛的角膜是免疫学意义上的“非己”。同理，我们也可以理解为什么角膜移植不需要像移植内脏器官那样的担心免疫排斥，实际上相比于其他移植手术，角膜移植的成功率是最高的。说得更具体一些，免疫学意义上的自己与非己决定于一类被称为“主要组织相容性复合物”（Major Histocompacity Complex, MHC）的分子。

虽然可以人工诱导免疫耐受性，但是免疫系统绝对不会犯原则性的错误——那就是正确区分感染原（Infectious Antigen）[2]和非感染原（Non-infectious Antigen）。准确地说，梅达沃诱导的免疫耐受属于获得性免疫耐受；因为动物的基因组中存在一类固有免疫受体（即前面提到的模式识别受体（PRR）），它们专门识别那些感染原的模式特征，即我们前面提到病原相关分子模式（PAMP）。固有免疫受体的存在可以说帮了机体很大的忙。外来的物质千千万万，病毒与花粉，细菌与粉尘都是外来物质，可是病毒、细菌的危害远远大于花粉与粉尘。固有免疫系统专门监督传染性物质的存在。它们的受体识别细菌、病毒等生物的特异性分子结构，引发炎症和获得性免疫，可谓严格分辨敌我，抓住主要矛盾。当然也有花粉被当成敌人的时候，这时发挥作用的是获得性免疫，可见固有免疫的主要任务是区分感染原与非感染原。1989年，简威（Janeway）提出，免疫系统不对所有的外来抗原起反应，只是对那些可能引起感染的物质起反应。简威和他的学生梅迪托夫（Medzhitov）后来发现了第一个固有免疫受体Toll样受体4（Toll-like Receptor 4, TLR4）。前面的故事中参与免疫识别的受体就是Toll样受体家族的成员，如果病原物是细菌，可能是TLR2、TLR4等，如果是病毒，则可能是TLR3等。Toll样受体是一类非常古老的固有免疫受体，目前对于这一类蛋白家族的研究正如火如荼。同时人们也发现一些非Toll样受体参与固有免疫识别，如RIG-I分子。太阳成集团tyc7111cc的蒋争凡——陈丹英研究组、顾军研究组都正在对RIG-I分子的信号传导机制作深入研究。近期这两个研究组的论文都被国际知名科学期刊《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）接收并准备发表。

到此，我们从一个小喷嚏开始，横跨两三千年，观察了免疫学的发展。当然这篇短文只是截取了免疫学博大的知识体系的冰山一角，我们重点关注了免疫学核心概念从免除疫病到免疫保护，再到免疫识别的进化。实际上，20世纪50年代后，免疫学理论借鉴了生态学、控制论的概念衍生出伯纳特的克隆选择学说和耶拿的免疫网络调控学说，以及目前尚处于起步，但非常有前景的免疫-神经-内分泌网络学说。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，人类对于自身的认识的道路永远没有止尽。

                         李旻典

 

参考书籍：

左汉宾：《从抗体到复合免疫网络——免疫学理论进化及其方法论研究》，第四军医大学出版社，2008年。